Existǎ soluții pentru rezolvarea infertilitǎții masculine?

Infertilitatea masculină reprezintă o problemă semnificativă de sănătate publică, contribuind la aproximativ 50% din cazurile de infertilitate la nivel de cuplu [1]. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) definește infertilitatea ca incapacitatea de a obține o sarcină după 12 luni de raporturi sexuale regulate neprotejate [2]. În ultimele decenii, s-a înregistrat o tendință globală de scădere a calității spermei, cu implicații importante pentru sănătatea reproductivă [3].

Această sinteză prezintă abordările terapeutice actuale pentru infertilitatea masculină, de la modificări ale stilului de viață și tratamente medicamentoase până la tehnici chirurgicale și de reproducere asistată, bazate pe evidențe științifice și ghiduri clinice internaționale.

Epidemiologie și Etiologie

Infertilitatea afectează aproximativ 15% din cuplurile de vârstă reproductivă la nivel global [4]. Factorul masculin este identificat ca singură cauză în 20-30% din cazuri și contribuie în combinație cu factorul feminin în alte 20-30% [5]. Meta-analizele recente demonstrează o scădere alarmantă a concentrației spermatice cu aproximativ 50-60% în ultimii 40 de ani în țările occidentale [6].

Cauzele infertilității masculine sunt diverse și pot fi clasificate în [7]:

Cauze pre-testiculare (endocrine): hipogonadism hipogonadotrop, hiperprolactinemie, tulburări tiroidiene, insuficiență hipofizară [8].

Cauze testiculare: varicocel, criptorhidie, torsiune testiculară, orhită, factori genetici (sindrom Klinefelter, microdeleții cromozom Y, mutații CFTR), expunere la toxine sau radioterapie [9,10].

Cauze post-testiculare: obstrucția căilor spermatice (congenitală sau dobândită), disfuncție ejaculatorie, anticorpi anti-spermatozoizi [11].

Infertilitate idiopatică: în aproximativ 30-40% din cazuri, nu se identifică o cauză specifică [12].

Evaluarea Diagnostică

Evaluarea corectă și completă a partenerului masculin este esențială pentru orientarea terapeutică [13]. Protocolul diagnostic standard include:

Anamneza detaliată: istoricul reproductiv, antecedente de infecții genitale, intervenții chirurgicale, expuneri profesionale, medicamente, consumul de alcool/tutun/droguri [14].

Examenul fizic: evaluarea caracterelor sexuale secundare, examinarea testiculelor (volum, consistență), palparea epididimului și canalului deferent, identificarea varicocelului [15].

Spermograma: reprezintă investigația de bază, cu evaluarea conform criteriilor OMS 2021: volum ejaculat (≥1,4 ml), concentrație spermatică (≥16 milioane/ml), motilitate progresivă (≥30%), morfologie normală (≥4%) [16].

Evaluare hormonală: FSH, LH, testosteron total, prolactină - indicate în cazul oligozoospermiei severe sau azoospermiei [17].

Investigații genetice: cariotip, analiza microdeleților cromozomului Y, testare CFTR - indicate în azoospermie sau oligozoospermie severă [18].

Ecografie scrotală și transrectală: pentru evaluarea testiculelor, epididimului, veziculelor seminale și excluderea obstrucțiilor [19].

Modificări ale Stilului de Viață

Intervențiile asupra stilului de viață reprezintă prima linie terapeutică în infertilitatea masculină și pot avea impact semnificativ asupra parametrilor spermatici [20].

Controlul greutății corporale: Obezitatea este asociată cu alterarea profilului hormonal (scăderea testosteronului, creșterea estrogenilor), stres oxidativ crescut și parametri spermatici inferiori [21]. Meta-analizele demonstrează că pierderea în greutate la bărbații obezi îmbunătățește concentrația și motilitatea spermatică [22].

Renunțarea la fumat: Fumatul afectează negativ toate parametrii spermatici și crește fragmentarea ADN-ului spermatic [23]. Studiile arată că renunțarea la fumat poate ameliora calitatea spermei în 3-6 luni [24].

Reducerea consumului de alcool: Consumul excesiv de alcool este asociat cu atrofie testiculară, scăderea nivelului de testosteron și alterarea spermatogenezei [25]. Se recomandă limitarea la maximum 14 unități de alcool pe săptămână [26].

Evitarea hipertermiei scrotale: Temperatura testiculară crescută afectează spermatogeneza. Se recomandă evitarea băilor fierbinți, a saunei frecvente, a îmbrăcămintei strâmte și a poziției șezând prelungite [27].

Activitate fizică moderată: Exercițiul fizic regulat de intensitate moderată este asociat cu parametri spermatici superiori, în timp ce exercițiul intens sau de anduranță poate avea efecte negative [28].

Dieta și suplimentele: Dieta mediteraneană, bogată în antioxidanți, acizi grași omega-3 și zinc, este asociată cu calitate spermatică superioară [29]. Suplimentarea cu antioxidanți (vitamina E, vitamina C, seleniu, coenzima Q10, carnitină) poate îmbunătăți parametrii spermatici în infertilitatea idiopatică, deși evidențele sunt moderate [30,31].

Tratament Medicamentos

Terapia Hormonală

Hipogonadismul hipogonadotrop: Administrarea de gonadotropine (hCG și FSH recombinant) reprezintă tratamentul de elecție, cu rate de succes în inducerea spermatogenezei de 70-90% [32]. Protocolul standard include hCG 1500-3000 UI de 2-3 ori pe săptămână, cu adăugarea FSH (75-150 UI de 3 ori pe săptămână) dacă nu apare spermatogeneză după 6 luni [33].

Hiperprolactinemia: Agoniștii dopaminergici (cabergolină, bromocriptină) normalizează nivelul prolactinei și restaurează funcția gonadică în majoritatea cazurilor [34].

Terapia empirică în infertilitatea idiopatică: Utilizarea clomifenului, inhibitorilor de aromatază (letrozol, anastrozol) sau a gonadotropinelor în infertilitatea idiopatică rămâne controversată, cu evidențe limitate privind eficacitatea [35,36]. Ghidurile actuale nu recomandă utilizarea de rutină a acestor tratamente în absența unei indicații hormonale clare [37].

Tratamentul Infecțiilor Tractului Genital

Infecțiile tractului genital masculin pot afecta calitatea spermei prin inflamație și stres oxidativ [38]. Tratamentul antibiotic adecvat al prostatitei, epididimitei sau infecțiilor cu Chlamydia/Mycoplasma poate ameliora parametrii spermatici, deși impactul asupra fertilității rămâne neclar [39]. Leucocitospermia (>1 milion leucocite/ml) necesită investigare și tratament al cauzei subiacente [40].

Tratament Chirurgical

Tratamentul Varicocelului

Varicocelul reprezintă cea mai frecventă cauză corectabilă chirurgical de infertilitate masculină, prezent la 35-40% dintre bărbații cu infertilitate primară și până la 80% cu infertilitate secundară [41]. Dilatarea venelor plexului pampiniform determină creșterea temperaturii scrotale, stres oxidativ și alterarea spermatogenezei [42].

Indicațiile pentru tratamentul varicocelului includ: varicocel clinic palpabil, parametri spermatici anormali și infertilitate de cuplu fără altă cauză identificată [43]. Tehnicile chirurgicale disponibile sunt:

- Varicocelectomia microchirurgicală subinghinală: considerată standardul de aur, cu cele mai scăzute rate de recidivă (<1%) și complicații (hidrocel <1%) [44]- Varicocelectomia laparoscopică: alternativă minim invazivă, cu rate de recidivă de 3-7% [45]- Embolizarea percutană: opțiune non-chirurgicală, cu rate de succes de 85-90% [46]

Meta-analizele demonstrează că tratamentul varicocelului îmbunătățește semnificativ parametrii spermatici (concentrație, motilitate) și crește ratele de sarcină spontană cu aproximativ 30-40% [47,48]. Beneficiul este mai pronunțat la bărbații cu oligozoospermie moderată-severă [49].

Tratamentul Azoospermiei Obstructive

Azoospermia obstructivă (AO) presupune producție spermatică normală cu obstrucție a căilor de excreție [50]. Cauzele includ vasectomia anterioară, absența congenitală bilaterală a canalelor deferente (CBAVD), obstrucții epididimale post-infecțioase sau post-traumatice [51].

Reconstrucția microchirurgicală:

- Vasovasostomia: indicată după vasectomie, cu rate de permeabilitate de 70-95% și rate de sarcină de 30-75%, în funcție de intervalul de la vasectomie [52]- Vasoepididimostomia: indicată în obstrucțiile epididimale, cu rate de permeabilitate de 60-85% și rate de sarcină de 20-40% [53]

Pentru pacienții la care reconstrucția nu este posibilă sau a eșuat, extracția chirurgicală a spermatozoizilor (MESA, PESA, TESE) urmată de ICSI reprezintă alternativa terapeutică [54].

Tehnici de Reproducere Asistată

Tehnicile de reproducere asistată (ART) au revoluționat tratamentul infertilității masculine severe, oferind posibilitatea obținerii unei sarcini chiar în cazurile anterior considerate fără soluție [55].

Inseminarea Intrauterină (IUI)

IUI implică plasarea spermatozoizilor procesați direct în cavitatea uterină în perioada ovulației [56]. Este indicată în oligozoospermia ușoară-moderată (concentrație totală de spermatozoizi mobili ≥5-10 milioane post-procesare), disfuncție sexuală sau factori cervicali [57]. Ratele de succes per ciclu sunt de 10-15%, cu rate cumulative de 30-40% după 3-6 cicluri [58]. IUI este de obicei combinată cu stimularea ovariană controlată pentru creșterea eficacității [59].

Fertilizarea In Vitro (FIV) și Injecția Intracitoplasmatică de Spermatozoizi (ICSI)

ICSI reprezintă cea mai importantă inovație în tratamentul infertilității masculine severe, permițând fertilizarea cu un singur spermatozoid viabil injectat direct în ovocit [60]. Indicațiile ICSI includ: oligozoospermie severă, astenozoospermie severă, teratozoospermie severă, azoospermie (cu spermatozoizi extrași chirurgical), eșec de fertilizare la FIV convențională [61].

Ratele de fertilizare cu ICSI sunt de 60-80%, iar ratele de sarcină per transfer embrionar sunt de 30-50%, comparabile cu FIV convențională [62]. ICSI a permis obținerea de sarcini la bărbați cu concentrații spermatice extrem de scăzute sau cu spermatozoizi extrași direct din testicul [63].

Extracția Chirurgicală a Spermatozoizilor

În azoospermie, spermatozoizii pot fi obținuți prin tehnici chirurgicale pentru utilizare în ICSI [64]:

Azoospermia obstructivă:

- MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration): aspirație microchirurgicală din epididim, cu rate de obținere a spermatozoizilor de aproape 100% [65]- PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration): aspirație percutană, mai puțin invazivă dar cu randament inferior [66]

Azoospermia non-obstructivă (NOA):

- micro-TESE (Microdissection Testicular Sperm Extraction): reprezintă standardul de aur pentru NOA, cu rate de extracție a spermatozoizilor de 40-60%, semnificativ superioare TESE convenționale [67,68]- TESE convențională: biopsie testiculară multiplă, cu rate de succes de 25-45% în NOA [69]

La pacienții cu NOA, factorii predictivi pentru succesul micro-TESE includ: nivelul FSH (succes mai mare la FSH <15-20 UI/L), volumul testicular (>10 ml), histologia testiculară (hipospermatogeneză > oprire maturativă > Sertoli-only) [70].

Tehnici Emergente și Perspective

Selecția spermatozoizilor: Tehnici avansate de selecție a spermatozoizilor (IMSI - morphological sperm injection, PICSI - hyaluronic acid binding, MACS - magnetic activated cell sorting) vizează îmbunătățirea rezultatelor ICSI prin selectarea spermatozoizilor cu integritate ADN superioară [71]. Evidențele actuale nu demonstrează beneficii consistente ale acestor tehnici față de ICSI standard [72].

Testarea fragmentării ADN spermatic: Fragmentarea crescută a ADN-ului spermatic este asociată cu fertilizare redusă, dezvoltare embrionară compromisă și rate crescute de avort spontan [73]. Testele disponibile (TUNEL, Comet, SCSA, SCD) pot identifica pacienții care beneficiază de intervenții specifice, deși utilizarea de rutină rămâne controversată [74].

Spermatogeneză in vitro: Cercetările în domeniul celulelor stem și al diferențierii gameților in vitro reprezintă o frontieră promițătoare pentru tratamentul azoospermiei non-obstructive refractare [75]. Studiile pe modele animale au demonstrat posibilitatea generării de spermatozoizi funcționali din celule stem pluripotente, deși aplicarea clinică la om rămâne în fază de cercetare [76].

Terapia genică: Înțelegerea tot mai aprofundată a bazelor genetice ale infertilității masculine deschide posibilități pentru intervenții genetice în viitor [77]. Tehnici precum CRISPR-Cas9 sunt studiate pentru corectarea mutațiilor asociate cu infertilitatea, deși aplicarea clinică ridică considerații etice semnificative [78].

Consilierea și Suportul Psihologic

Infertilitatea masculină are un impact psihologic semnificativ, asociindu-se cu anxietate, depresie și afectarea calității vieții [79]. Consilierea adecvată trebuie să abordeze: comunicarea diagnosticului și a opțiunilor terapeutice, implicațiile genetice (în special pentru microdeleții Y și mutații CFTR), aspectele etice ale reproducerii asistate, opțiuni alternative precum donația de spermă sau adopția [80].

Suportul psihologic de specialitate este recomandat ca parte integrantă a managementului infertilității [81]. Terapia cognitiv-comportamentală și grupurile de suport pot ameliora semnificativ calitatea vieții cuplurilor afectate [82].

Recomandări ale Ghidurilor Internaționale

Ghidurile Asociației Europene de Urologie (EAU) și ale Societății Americane de Medicină Reproductivă (ASRM) recomandă o abordare sistematică și individualizată a infertilității masculine [83,84]:

- Evaluarea completă a ambilor parteneri înainte de inițierea tratamentului- Corectarea factorilor reversibili (varicocel, infecții, factori de stil de viață) înainte de recurgerea la ART- Consilierea genetică pentru pacienții cu azoospermie sau oligozoospermie severă- Individualizarea tratamentului în funcție de etiologie, severitate și preferințele cuplului- Integrarea suportului psihologic în managementul infertilității

Concluzii

Infertilitatea masculină beneficiază astăzi de un arsenal terapeutic divers și eficient. De la modificări simple ale stilului de viață care pot ameliora calitatea spermei, la tratamente hormonale pentru disfuncțiile endocrine, intervenții chirurgicale pentru varicocel sau obstrucții, și până la tehnicile avansate de reproducere asistată, soluțiile sunt multiple și adaptabile fiecărui caz în parte.

ICSI a revoluționat tratamentul infertilității masculine severe, iar tehnicile de extracție chirurgicală a spermatozoizilor permit obținerea de sarcini chiar în cazurile de azoospermie non-obstructivă. Pentru viitorii medici, este esențial să înțeleagă că evaluarea riguroasă a partenerului masculin și identificarea cauzei subiacente sunt fundamentale pentru orientarea terapeutică optimă.

Progresele continue în genetica reproductivă, biologia celulelor stem și tehnicile de selecție a spermatozoizilor promit îmbunătățiri suplimentare ale rezultatelor. Cu o abordare multidisciplinară și individualizată, majoritatea cuplurilor afectate de infertilitate masculină pot atinge obiectivul de a avea copii.

Referințe Bibliografice

1. Agarwal A, Mulgund A, Hamada A, Chyatte MR. A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol. 2015;13:37. https://doi.org/10.1186/s12958-015-0032-1

2. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 6th ed. Geneva: WHO; 2021. https://www.who.int/publications/i/item/9789240030787

3. Levine H, Jørgensen N, Martino-Andrade A, et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis. Hum Reprod Update. 2017;23(6):646-659. https://doi.org/10.1093/humupd/dmx022

4. Boivin J, Bunting L, Collins JA, Nygren KG. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod. 2007;22(6):1506-1512. https://doi.org/10.1093/humrep/dem046

5. Kumar N, Singh AK. Trends of male factor infertility, an important cause of infertility: A review of literature. J Hum Reprod Sci. 2015;8(4):191-196. https://doi.org/10.4103/0974-1208.170370

6. Levine H, Jørgensen N, Martino-Andrade A, et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis of samples collected globally in the 20th and 21st centuries. Hum Reprod Update. 2023;29(2):157-176. https://doi.org/10.1093/humupd/dmac035

7. Jungwirth A, Diemer T, Kopa Z, et al. EAU Guidelines on Male Infertility. European Association of Urology; 2024. https://uroweb.org/guidelines/male-infertility

8. Rastrelli G, Corona G, Mannucci E, Maggi M. Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement therapy: a meta-analytic study. Andrology. 2014;2(6):794-808. https://doi.org/10.1111/andr.262

9. Tournaye H, Krausz C, Oates RD. Novel concepts in the aetiology of male reproductive impairment. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(7):544-553. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30040-7

10. Krausz C, Riera-Escamilla A. Genetics of male infertility. Nat Rev Urol. 2018;15(6):369-384. https://doi.org/10.1038/s41585-018-0003-3

11. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril. 2015;103(3):e18-e25. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.12.103

12. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S, eds. Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. 3rd ed. Berlin: Springer; 2010.

13. Barratt CLR, Björndahl L, De Jonge CJ, et al. The diagnosis of male infertility: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance-challenges and future research opportunities. Hum Reprod Update. 2017;23(6):660-680. https://doi.org/10.1093/humupd/dmx021

14. Schlegel PN, Sigman M, Collura B, et al. Diagnosis and treatment of infertility in men: AUA/ASRM Guideline Part I. J Urol. 2021;205(1):36-43. https://doi.org/10.1097/JU.0000000000001521

15. Esteves SC, Miyaoka R, Agarwal A. An update on the clinical assessment of the infertile male. Clinics (Sao Paulo). 2011;66(4):691-700. https://doi.org/10.1590/s1807-59322011000400026

16. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 6th ed. Geneva: WHO; 2021. https://www.who.int/publications/i/item/9789240030787

17. Bobjer J, Naumovska M, Giwercman YL, Giwercman A. High prevalence of androgen deficiency and abnormal lipid profile in infertile men with non-obstructive azoospermia. Int J Androl. 2012;35(5):688-694. https://doi.org/10.1111/j.1365-2605.2012.01277.x

18. Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M, Tüttelmann F. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions. Int J Androl. 2014;37(1):2-12. https://doi.org/10.1111/and.12173

19. Jow WW, Steckel J, Schlegel PN, Magid MS, Goldstein M. Motile sperm in human testis biopsy specimens. J Androl. 1993;14(3):194-198. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8326488/

20. Gaskins AJ, Chavarro JE. Diet and fertility: a review. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(4):379-389. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.08.010

21. Sermondade N, Faure C, Fezeu L, et al. BMI in relation to sperm count: an updated systematic review and collaborative meta-analysis. Hum Reprod Update. 2013;19(3):221-231. https://doi.org/10.1093/humupd/dms050

22. Håkonsen LB, Thulstrup AM, Aggerholm AS, et al. Does weight loss improve semen quality and reproductive hormones? Results from a cohort of severely obese men. Reprod Health. 2011;8:24. https://doi.org/10.1186/1742-4755-8-24

23. Sharma R, Harlev A, Agarwal A, Esteves SC. Cigarette smoking and semen quality: a new meta-analysis examining the effect of the 2010 World Health Organization laboratory methods for the examination of human semen. Eur Urol. 2016;70(4):635-645. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2016.04.010

24. Kovac JR, Khanna A, Lipshultz LI. The effects of cigarette smoking on male fertility. Postgrad Med. 2015;127(3):338-341. https://doi.org/10.1080/00325481.2015.1015928

25. Jensen TK, Gottschau M, Madsen JO, et al. Habitual alcohol consumption associated with reduced semen quality and changes in reproductive hormones; a cross-sectional study among 1221 young Danish men. BMJ Open. 2014;4(9):e005462. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005462

26. Ricci E, Al Beitawi S, Cipriani S, et al. Semen quality and alcohol intake: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2017;34(1):38-47. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2016.09.012

27. Shefi S, Tarapore PE, Walsh TJ, Croughan M, Turek PJ. Wet heat exposure: a potentially reversible cause of low semen quality in infertile men. Int Braz J Urol. 2007;33(1):50-57. https://doi.org/10.1590/s1677-55382007000100008

28. Gaskins AJ, Mendiola J, Afeiche M, et al. Physical activity and television watching in relation to semen quality in young men. Br J Sports Med. 2015;49(4):265-270. https://doi.org/10.1136/bjsports-2012-091644

29. Karayiannis D, Kontogianni MD, Mendorou C, et al. Adherence to the Mediterranean diet and IVF success rate among non-obese women attempting fertility. Hum Reprod. 2018;33(3):494-502. https://doi.org/10.1093/humrep/dey003

30. Smits RM, Mackenzie-Proctor R, Yazdani A, et al. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2019;3(3):CD007411. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007411.pub4

31. Ross C, Morriss A, Khaber M, et al. A systematic review of the effect of oral antioxidants on male infertility. Reprod Biomed Online. 2010;20(6):711-723. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2010.03.008

32. Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):547-564. https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.112

33. Dwyer AA, Raivio T, Pitteloud N. Gonadotrophin replacement for induction of fertility in hypogonadal men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(1):91-103. https://doi.org/10.1016/j.beem.2014.10.005

34. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(2):265-273. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2006.02562.x

35. Chua ME, Escusa KG, Luna S, et al. Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis. Andrology. 2013;1(5):749-757. https://doi.org/10.1111/j.2047-2927.2013.00107.x

36. Schlegel PN, Sigman M, Collura B, et al. Diagnosis and treatment of infertility in men: AUA/ASRM Guideline Part II. J Urol. 2021;205(1):44-51. https://doi.org/10.1097/JU.0000000000001520

37. Colpi GM, Francavilla S, Haidl G, et al. European Academy of Andrology guideline on the management of obstructive azoospermia. Andrology. 2019;7(3):235-245. https://doi.org/10.1111/andr.12561

38. Schuppe HC, Meinhardt A, Allam JP, et al. Chronic orchitis: a neglected cause of male infertility? Andrologia. 2008;40(2):84-91. https://doi.org/10.1111/j.1439-0272.2008.00837.x

39. Weidner W, Pilatz A, Diemer T, et al. Male urogenital infections: impact of infection and inflammation on ejaculate parameters. World J Urol. 2013;31(4):717-723. https://doi.org/10.1007/s00345-013-1082-7

40. Henkel R, Kierspel E, Stalf T, et al. Effect of reactive oxygen species produced by spermatozoa and leukocytes on sperm functions in non-leukocytospermic patients. Fertil Steril. 2005;83(3):635-642. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2004.11.022

41. Nagler HM, Luntz RK, Martinis FG. Varicocele. In: Lipshultz LI, Howards SS, eds. Infertility in the Male. 3rd ed. St Louis: Mosby Year Book; 1997:336-359.

42. Agarwal A, Hamada A, Esteves SC. Insight into oxidative stress in varicocele-associated male infertility: part 1. Nat Rev Urol. 2012;9(12):678-690. https://doi.org/10.1038/nrurol.2012.197

43. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine; Society for Male Reproduction and Urology. Report on varicocele and infertility: a committee opinion. Fertil Steril. 2014;102(6):1556-1560. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.10.007

44. Goldstein M, Gilbert BR, Dicker AP, et al. Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of the testis: an artery and lymphatic sparing technique. J Urol. 1992;148(6):1808-1811. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)37035-8

45. Al-Said S, Al-Naimi A, Al-Ansari A, et al. Varicocelectomy for male infertility: a comparative study of open, laparoscopic and microsurgical approaches. J Urol. 2008;180(1):266-270. https://doi.org/10.1016/j.juro.2008.03.050

46. Iaccarino V, Venetucci P. Interventional radiology of male varicocele: current status. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(6):1263-1280. https://doi.org/10.1007/s00270-012-0394-1

47. Baazeem A, Belzile E, Ciampi A, et al. Varicocele and male factor infertility treatment: a new meta-analysis and review of the role of varicocele repair. Eur Urol. 2011;60(4):796-808. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2011.06.018

48. Esteves SC, Roque M, Agarwal A. Outcome of assisted reproductive technology in men with treated and untreated varicocele: systematic review and meta-analysis. Asian J Androl. 2016;18(2):254-258. https://doi.org/10.4103/1008-682X.163269

49. Kirby EW, Wiener LE, Rajanahally S, et al. Undergoing varicocele repair before assisted reproduction improves pregnancy rate and live birth rate in azoospermic and oligospermic men with a varicocele: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2016;106(6):1338-1343. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.07.1093

50. Jarow JP, Espeland MA, Lipshultz LI. Evaluation of the azoospermic patient. J Urol. 1989;142(1):62-65. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)38662-7

51. Jarvi K, Lo K, Fischer A, et al. CUA Guideline: The workup of azoospermic males. Can Urol Assoc J. 2010;4(3):163-167. https://doi.org/10.5489/cuaj.10050

52. Belker AM, Thomas AJ Jr, Fuchs EF, et al. Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group. J Urol. 1991;145(3):505-511. https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)38381-7

53. Schiff J, Chan P, Li PS, Goldstein M. Outcome and late failures compared in 4 techniques of microsurgical vasoepididymostomy in 153 consecutive men. J Urol. 2005;174(2):651-655. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000165004.02529.27

54. Van Peperstraten A, Proctor ML, Johnson NP, Philipson G. Techniques for surgical retrieval of sperm prior to intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI) for azoospermia. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD002807. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002807.pub3

55. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet. 1992;340(8810):17-18. https://doi.org/10.1016/0140-6736(92)92425-f

56. Cohlen BJ, Vandekerckhove P, te Velde ER, et al. The investigation and current management of unexplained infertility. Hum Reprod. 1998;13(suppl 1):216-235. https://doi.org/10.1093/humrep/13.suppl_2.216

57. Bensdorp AJ, Cohlen BJ, Heineman MJ, Vandekerckhove P. Intra-uterine insemination for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD000360. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000360.pub4

58. Cohlen BJ, Vandekerckhove P, te Velde ER, et al. Intrauterine insemination: overview of results. Hum Reprod. 1998;13(suppl 1):247-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9582822/

59. Cohlen BJ, Vandekerckhove P, te Velde ER. Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for treating male subfertility: a controlled study. Hum Reprod. 2000;15(6):1382-1386. https://doi.org/10.1093/humrep/15.6.1382

60. Van Steirteghem AC, Nagy Z, Joris H, et al. High fertilization and implantation rates after intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod. 1993;8(7):1061-1066. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a138192

61. Esteves SC, Agarwal A. Reproductive outcomes, including neonatal data, following sperm injection in men with obstructive and nonobstructive azoospermia: case series and systematic review. Clinics (Sao Paulo). 2013;68(Suppl 1):141-150. https://doi.org/10.6061/clinics/2013(Sup01)16

62. Nyboe Andersen A, Carlsen E, Loft A. Trends in the use of intracytoplasmatic sperm injection marked variability between countries. Hum Reprod Update. 2008;14(6):593-604. https://doi.org/10.1093/humupd/dmn032

63. Tournaye H, Verheyen G, Nagy P, et al. Are there any predictive factors for successful testicular sperm recovery in azoospermic patients? Hum Reprod. 1997;12(1):80-86. https://doi.org/10.1093/humrep/12.1.80

64. Esteves SC, Miyaoka R, Agarwal A. Sperm retrieval techniques for assisted reproduction. Int Braz J Urol. 2011;37(5):570-583. https://doi.org/10.1590/s1677-55382011000500002

65. Silber SJ, Nagy ZP, Liu J, et al. Conventional in-vitro fertilization versus intracytoplasmic sperm injection for patients requiring microsurgical sperm aspiration. Hum Reprod. 1994;9(9):1705-1709. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a138778

66. Craft I, Tsirigotis M, Bennett V, et al. Percutaneous epididymal sperm aspiration and intracytoplasmic sperm injection in the management of infertility due to obstructive azoospermia. Fertil Steril. 1995;63(5):1038-1042. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)57545-6

67. Schlegel PN. Testicular sperm extraction: microdissection improves sperm yield with minimal tissue excision. Hum Reprod. 1999;14(1):131-135. https://doi.org/10.1093/humrep/14.1.131

68. Bernie AM, Mata DA, Ramasamy R, Schlegel PN. Comparison of microdissection testicular sperm extraction, conventional testicular sperm extraction, and testicular sperm aspiration for nonobstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2015;104(5):1099-1103.e1-3. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.07.1136

69. Donoso P, Tournaye H, Devroey P. Which is the best sperm retrieval technique for non-obstructive azoospermia? A systematic review. Hum Reprod Update. 2007;13(6):539-549. https://doi.org/10.1093/humupd/dmm029

70. Ramasamy R, Yagan N, Schlegel PN. Structural and functional changes to the testis after conventional versus microdissection testicular sperm extraction. Urology. 2005;65(6):1190-1194. https://doi.org/10.1016/j.urology.2004.12.059

71. Parmegiani L, Cognigni GE, Bernardi S, et al. Physiologic ICSI: hyaluronic acid (HA) favors selection of spermatozoa without DNA fragmentation and with normal nucleus, resulting in improvement of embryo quality. Fertil Steril. 2010;93(2):598-604. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.03.033

72. Teixeira DM, Barbosa MA, Ferriani RA, et al. Regular (ICSI) versus intracytoplasmic morphologically selected sperm injection (IMSI) for assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(7):CD010263. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010263.pub2

73. Zini A, Boman JM, Belzile E, Ciampi A. Sperm DNA damage is associated with an increased risk of pregnancy loss after IVF and ICSI: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2008;23(12):2663-2668. https://doi.org/10.1093/humrep/den321

74. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The clinical utility of sperm DNA integrity testing: a guideline. Fertil Steril. 2013;99(3):673-677. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.12.049

75. Hayashi K, Ohta H, Kurimoto K, et al. Reconstitution of the mouse germ cell specification pathway in culture by pluripotent stem cells. Cell. 2011;146(4):519-532. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.06.052

76. Irie N, Weinberger L, Tang WW, et al. SOX17 is a critical specifier of human primordial germ cell fate. Cell. 2015;160(1-2):253-268. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.013

77. Aston KI, Krausz C, Laface I, et al. Evaluation of 172 candidate polymorphisms for association with oligozoospermia or azoospermia in a large cohort of men of European descent. Hum Reprod. 2010;25(6):1383-1397. https://doi.org/10.1093/humrep/deq081

78. Cong L, Ran FA, Cox D, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013;339(6121):819-823. https://doi.org/10.1126/science.1231143

79. Nachtigall RD, Becker G, Wozny M. The effects of gender-specific diagnosis on men's and women's response to infertility. Fertil Steril. 1992;57(1):113-121. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)54786-4

80. Hammarberg K, Fisher JR, Wynter KH. Psychological and social aspects of pregnancy, childbirth and early parenting after assisted conception: a systematic review. Hum Reprod Update. 2008;14(5):395-414. https://doi.org/10.1093/humupd/dmn030

81. Wischmann T, Thorn P. (Male) infertility: what does it mean to men? New evidence from quantitative and qualitative studies. Reprod Biomed Online. 2013;27(3):236-243. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.06.002

82. Boivin J. A review of psychosocial interventions in infertility. Soc Sci Med. 2003;57(12):2325-2341. https://doi.org/10.1016/s0277-9536(03)00138-2

83. Jungwirth A, Diemer T, Kopa Z, et al. EAU Guidelines on Male Infertility. European Association of Urology; 2024. https://uroweb.org/guidelines/male-infertility

84. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion. Fertil Steril. 2015;103(3):e18-e25. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.12.103

‍